بحث علمي جديد يكشف سبب نشوء التضخُّم الجيني في الأمراض السرطانية

يُسهِم التضخُّم الموضعي للكروموسومات في نشوء الأمراض السرطانية، عن طريق فرط التعبير عن الجينات الورمية، كما يؤدي إلى اكتساب الأورام السرطانية القدرة على مقاومة العلاجات، وذلك من خلال زيادة التعبير عن الجينات التي يقلل نشاطها من فعالية العقاقير المُضادة للأورام السرطانية.

وفي هذا البحث المنشور في دورية نايتشر، عيَّن العلماء التسلسلات الجينومية الكاملة لخلايا نسيلية معزولة، اكتسبت مقاومةً للعلاج الكيميائي، وبيَّنوا من خلالها أنَّ عملية التهشُّم الكروموسومي هي أحد العوامل الرئيسة المسببة لتضخُّم الحمض النووي الحلقي غير الصبغي (ecDNA)، فيما يُعرف أيضًا باسم “الدقائق المضاعفة”، وذلك عبر آلياتٍ تعتمد على عائلة بروتينات poly(ADP-ribose) polymerases، المعروفة اختصارًا باسم (PARP)، والوحدة الفرعية المُحفِّزة للتفاعلات من إنزيم DNA-dependent protein kinase، المعروفة اختصارًا باسم (DNA-PKcs).

وقد كشفت التحليلات الطولية زيادة في قدرة الأورام السرطانية على مقاومة العقاقير، عن طريق التطورات البنيوية التي شهدتها الأحماض النووية الحلقية غير الصبغية، والتي أسفرت عنها الدورات الإضافية من عملية التهشُّم الكروموسومي. كما بيَّنت التحليلات الموضعية لتعيين التسلسلات الجينية باستخدام التقنية عالية الإنتاجية لتوصيف البِنَى الكروموسومية (Hi-C) أنَّ الأحماض النووية الحلقية غير الصبغية تميل إلى الترابُط بالقرب من نهايات الكروموسومات، حيث تتحد معًا مرةً أخرى في حال وجود تلف في الحمض النووي.

وتبيَّن للباحثين أيضًا أنَّ التضخُّمات التي تكوَّنت في بادئ الأمر داخل الكروموسومات عند اختيار تركيزات منخفضة للعقاقير المقاوِمة للأورام السرطانية قد تعرَّض لدوراتٍ متواصلة من عمليات التكسُّر والالتحام والتجسير، فأسفر ذلك عن تكوين أمبليكونات، طولها يتجاوز 100 مليون زوج قاعدي. وقد انحصرت هذه الأمبليكونات داخل جسور من طور بيني وسيط، ثم تحطمت، مُنتِجةً بذلك نويات دقيقة، تُشكِّل أحماضها النووية الحلقية غير الصبغية المُغلَّفة ركائز لعملية التهشُّم الكروموسومي.

كما اكتشف العلماء أنَّ هناك أنماطًا مشابهة لعملية إعادة تنظيم الجينوم، ترتبط بالتضخمات الجينية الموضعية في الأورام السرطانية البشرية التي اكتسبت القدرة على مقاوَمة العقاقير، أو تلك التي تضاعفت فيها الجينات الورمية. وعليه، أشار الباحثون إلى أنَّ عملية التهشُّم الكروموسومي تُعَد -على الأرجح- إحدى الآليات الأساسية التي تُسرِّع وتيرة عمليات إعادة تنظيم الحمض النووي في الجينوم ومضاعفته، ليتحول إلى حمضٍ نووي حلقي غير صبغي، وأنَّها كذلك تتيح اكتساب الأورام السرطانية سريعًا للقدرة على مقاومة تغيُّر ظروف نموها.